Kaptajn Jack Sparrow er ramt af uheld og kastes ud i et eventyr, hvor skæbnens vinde tager til, da en besætning af dødbringende spøgelsespirater anført af en gammel rival, den forfærdende kaptajn Salazar, undslipper Djævelens Trekant med et brændende ønske om at dræbe enhver pirat på de syv have … og i særdeleshed ham. Hans eneste håb om overlevelse består i at finde Poseidons legendariske trefork, en magtfuld genstand, der giver sin ejer fuldstændig kontrol over havene.