I San Francisco har Jill Valentine at gøre med et zombieudbrud og en ny t-virus, Leon Kennedy er på sporet af en kidnappet DARPA-forsker, og Claire Redfield efterforsker en monsterfisk, der dræber hvaler i bugten. Sammen med Chris Redfield og Rebecca Chambers finder de spor fra hver deres sager, der alle samles på det samme sted, Alcatraz Island, hvor en ny ondskab har taget bolig og venter på deres ankomst.