Blindspot vender tilbage med en action-fyldt anden sæson hvor mysteriet bag Jane Doe (Jaimie Alexander) fortsætter. Efter oplevelserne der udspillede sig i første sæsons sidste afsnit, finder vi ud af at Jane ikke er den som hun selv (og Kurt Wellers FBI-hold troede at hun var. Anden sæson fortsætter med at opklare sammensværgelsen bag hendes identitet og hendes tidligere liv i organisationen Orion – inden hun kom til Weller og FBI. Nye ansigter dukker op i den mystiske organisation med tilføjelsen af Luke Mitchell og Michelle Hurd som medlemmer af det lyssky hold der oprindeligt sendte Jane til FBI. The Good Wife’s Archie Panjabi optræder i den anden sæson som chef for den hemmelige afdeling inden for NSA der også har observeret sagen om Jane Doe på afstand. Alt synes at være forbundet med Jane og hendes tatoveringer. Gåderne står i blæk på hendes krop men er fjernet fra hendes erindring og er nu vigtigere end nogensinde før!