Victime d'une agression lors de laquelle sa femme a été tuée, Leonard souffre d'amnésie immédiate ne lui permettant pas de se rappeler ce qu'il a fait dans le quart d'heure précédent. Décidé à venger son épouse, il compulse de vieilles photographies qui lui livrent des bribes de son passé, note sur des fiches les informations qui lui reviennent en mémoire et parsème son corps de tatouages afin de garder un souvenir tangible de ce qu'il a vécu et compris au fil de son enquête.