Der erste Spielfilm mit ausschließlich realistisch animierten menschlichen Figuren nach der erfolgreichen Computerspielserie wurde vom Schöpfer des Spiels, Hironobu Sakaguchi, geschrieben und inszeniert. Er spielt in der Zukunft, nachdem die Erde von Außerirdischen eingenommen wurde. Unter den wenigen Überlebenden sind die schöne Wissenschaftlerin Aki Ross und ihr Mentor Dr. Sid. Sie wollen eine Gegenwelle starten, um die Energie der Aliens zu neutralisieren, aber Akis Zeit ist begrenzt: Da sie mit der außerirdischen Macht infiziert ist, muss sie sterben, wenn die Welle nicht bald gestartet wird. Unterstützt wird sie bei ihrem Vorhaben vom groben Capt. Edwards; sie müssen sich zusammentun, um Gen. Hein zurückzuhalten, dessen zerstörerische Weltraumwaffen zurückschießen könnten.