Leonard und Sheldon sind brillante Physiker - Genies im Labor, aber gesellschaftlich überall totale Nieten. Geben wir die schöne, gewiefte Nachbarin Penny mit in die Formel, die ihnen ein bisschen über das Leben beibringen will. Trotz ihrer holprigen Beziehung in der Vergangenheit haben Leonard und Penny endlich geheiratet. Sogar Sheldon hat eine Lebenspartnerin gefunden und mit der Neurobiologin Amy Farrah Fowler einen „Beziehungsvertrag“ abgeschlossen. Vor kurzem hat er sogar den nächsten Schritt gewagt und ihr nach einer langen Beziehung einen Heiratsantrag gemacht. In ihrer Freizeit spielen Leonard und Sheldon gerne Fantasie-Rollenspiele mit ihrem ständig wachsenden Universum an Freunden, darunter auch die Mitwissenschaftler Raj, Howard und Howards niedliche Mikrobiologin/Frau Bernadette, die sich an das Leben mit ihren zwei Kindern gewöhnt.