In dieser Staffel muss sich Dr. Will Halstead (Nick Gehlfuss) in die Rolle des leitenden Oberarztes der Notaufnahme einfinden, während sich eine Romanze zwischen ihm und Dr. Natalie Manning (Torey DeVitto), Pädiaterin / Kinderärztin der Notaufnahme, entwickelt. Das Können des aufsteigenden Sterns und Herzchirurgen Dr. Connor Rhodes (Colin Donnell) wird mit der Ankunft einer neuen, äußerst kompetenten thoraxchirurgischen Assistenzärztin, Dr. Ava Bekker (Gaststar Norma Kuhling), auf die Probe gestellt. Dr. Daniel Charles (Oliver Platt) erholt sich von den körperlichen und psychischen Verletzungen seiner Schusswunde, bleibt aber der Sherlock Holmes der Psychiatrie. Dr. Sarah Reese (Rachel DiPillo) setzt ihre Assistenz unter Dr. Charles in der Psychiatrie fort, trotz neuer Bedenken in Zusammenhang mit dem Angriff auf ihren Mentor. Der frühere Navy Fliegerarzt Dr. Ethan Choi (Brian Tee) bringt seine Gefechtserfahrungen mit an die Front von Chicagos geschäftigster Notaufnahme, der ersten Anlaufstelle für die Opfer von Schießereien in der Stadt.