In dieser emotional aufgeladenen und actionreichen fünften und letzten Staffel von Blindspot versuchen Kurt Weller (Sullivan Stapleton), Jane Doe (Jaimie Alexander), Edgar Reade (Rob Brown), Tasha Zapata (Audrey Esparza), Patterson (Ashley Johnson) und Rich DotCom (Ennis Esmer) sich an ihrer bisher gefährlichsten Mission. Die Staffel beginnt inmitten der Folgen der Explosion des Zufluchtshauses nach einem Drohnenangriff, bei dem Jane Doe nur hilflos zusehen konnte. Auf der Flucht und ohne die Hilfe des FBIs beginnt für Jane und die Überlebenden ein Wettrennen gegen die Zeit, um ihre Namen nach Madeline Burkes (Mary Elizabeth Mastrantonio) Machtergreifung rein zu waschen. Wenn sie Madeline nicht aufhalten, wird sie sie früher oder später finden und ausschalten lassen. Kann das Team zusammenhalten und es mit der Hilfe alter Freunde noch rechtzeitig schaffen?