Leonard und Sheldon sind hervorragende Physiker und Zauberer im Labor, sind aber nicht besonders sozial kompetent. Penny, eine schöne, gewiefte Nachbarin, will ihnen Lebenspraktisches beibringen. Leonard glaubt, bei Penny die wahre Liebe gefunden zu haben. Sogar Sheldon hat in der Neurobiologin Amy Farrah Fowler eine Gefährtin gefunden, mit der er einen „Beziehungsvertrag“ abschließt. In ihrer Freizeit genießen Leonard und Sheldon häufige Besuche im Comicladen und Fantasy-Rollenspiele mit ihrem ständig größer werdenden Freundeuniversum, einschließlich der Kollegen Raj, Howard und Howards beeindruckender Frau, der Mikrobiologin Bernadette.