En San Francisco, Jill Valentine se enfrenta a un brote zombi y a un nuevo virus t, Leon Kennedy sigue la pista de un científico de DARPA secuestrado y Claire Redfield investiga un pez monstruoso que está matando ballenas en la bahía. Junto a Chris Redfield y Rebecca Chambers, descubren que el rastro de pistas de sus distintos casos converge en el mismo lugar, la isla de Alcatraz, donde un nuevo mal se ha instalado y espera su llegada.