En Anaconda, un equipo de documentales dirigido por el antropólogo Steven Cale (Eric Stoltz) y la directora Terri Flores (Jennifer Lopez) entran en el misterioso mundo del Amazonas en busca de los legendarios indios shirishama. El camarógrafo Danny (Ice Cube) huele problemas cuando el equipo recoge a un pasajero sospechoso, Paul Sarone (Jon Voight), un solitario carismático y "hombre de río" cuyo supuesto conocimiento de los shirishama atrae al equipo. Pero el motivo de Sarone para adentrar al equipo más en el río es su propia búsqueda oscura para rastrear una anaconda letal de 12 metros, y sacrificará todo y a todos por encontrar a su adversario. La expedición se convierte en una pesadilla en la selva cuando Sarone lleva al equipo directamente a las fauces de la serpiente asesina y deben usar todos los recursos más primarios para sobrevivir.