Peter Parker (Tobey Maguire) on vihdoin saanut unelmiensa tytön Mary Jane Watsonin (Kirsten Dunst), ja New York on Hämismanian kourissa! Mutta kun outo symbiootti avaruudesta muuttaa Spider-Manin puvun mustaksi, hänen synkimmät demoninsa tulevat esiin ja muuttavat Spider-Manin sekä sisäisesti että ulkoisesti. Spider-Manin pitää taistella henkensä edestä vaarallisia roistoja vastaan: kuolettavaa Hiekkamiestä (Thomas Haden Church) ja Uutta Menninkäistä - sekä sisimmässään väijyvää vihollista.