Underworld: Blood Wars seuraa vampyyri Seleneä, kun hän pyrkii torjumaan sekä ihmissusien klaanin että hänet pettäneen vampyyri-ryhmän taholta tulevia brutaaleja hyökkäyksiä. Apunaan hänen ainoat liittolaisensa David sekä tämän isä Thomas, Selenen täytyy pysäyttää ikuinen sota vampyyrien ja ihmissusien välillä, vaikka se tarkoittaisi sitä, että hänen täytyisi itse uhrautua.