Der gerissene Dieb Nathan Drake (Tom Holland) wird von dem erfahrenen Schatzsucher Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) rekrutiert, um ein Vermögen zu bergen, das Ferdinand Magellan vor 500 Jahren verloren hat. Was als Raubüberfall beginnt, entwickelt sich für das Duo zu einem rasanten Wettlauf um die Welt, um die Beute vor dem skrupellosen Moncada (Antonio Banderas) zu finden, der glaubt, er und seine Familie seien die rechtmäßigen Erben. Wenn Nate und Sully die Hinweise entschlüsseln und eines der ältesten Rätsel der Welt lösen können, haben sie die Chance, einen Schatz im Wert von 5 Milliarden Dollar und vielleicht sogar Nates lange verschollenen Bruder zu finden... aber nur, wenn sie lernen zusammenzuarbeiten.