Le Dr Gregory House (Hugh Laurie) rechigne à écouter ses malades et peine d’ailleurs lui-même à surmonter sa propre souffrance. D’une franchise parfois brutale, il inonde son entourage de réflexions et de commentaires acerbes, qu’il ponctue de brefs mouvements de canne. Mais bien que d’une incorrection sans nom, House est un brillant médecin - le roi du diagnostic - dont les méthodes peu conventionnelles et le redoutable instinct lui valent le respect unanime de ses pairs. Spécialiste des maladies infectieuses, il brille dans l’art de résoudre des énigmes médicales, un talent qui lui a déjà permis de sauver bien des vies. Il est entouré d’une équipe de fins spécialistes qui l’aident à percer les insondables mystères de la médecine. Citons notamment son meilleur ami et confident, l’oncologue James Wilson (Robert Sean Leonard). House entretient également une relation quelque peu floue et volatile avec le Dr. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), doyenne de la faculté et administratrice de l’hôpital. Bien que tous deux se disputent constamment, généralement en raison de son comportement, Lisa Cuddy est bien obligée d’admettre qu’il a un talent fou.