L'IMF est dissoute, Ethan (Tom Cruise) se retrouve isolé, et l'équipe doit affronter le Syndicat, un réseau d'agents ultra-spécialisés. Entraînés au plus haut niveau, ces agents utilisent une série d'attentats terroristes de plus en plus violents dans le but de créer un nouvel ordre mondial. Ethan rassemble son équipe et s'associe avec l'ex-agent britannique Ilsa Faust (Rebecca Ferguson), qui pourrait bien appartenir à l'état rogue. Le groupe est confronté à la plus impossible des missions.