Au coeur d'un charmant quartier résidentiel quadrillé de clôtures de bois blanc et orné de rosiers fleurissants, se dresse une bâtisse noire entourée d’une pelouse en friche. Cette façade sinistre cache un secret : Gru (voix de Gad Elmaleh/Steve Carell), un méchant vilain, assisté d’une myriade de sous-fifres (les minions) et armé jusqu’aux dents, qui, à l’insu du voisinage, complote le coup du siècle : voler la lune. Oui, la lune ! Gru affectionne les sales joujoux et possède une multitude de véhicules de combat aérien et terrestre et un arsenal de rayons en tous genres - pistogel (rayon immobilisant) et autre pisto-réducteur (rayon rétrécissant) - qu'il utilise sans retenue contre les importuns et les enquiquineurs qui ont le malheur de se trouver sur son chemin... jusqu’au jour où entrent dans sa vie trois petites orphelines qui attendent de lui une toute autre façon d'être, digne d'un papa ! Le plus grand vilain de tous les temps se retrouve confronté à sa plus dure épreuve : trois fillettes prénommées Margo, Édith et Agnès.