Plusieurs mois après, l'équipe se remet encore du conflit avec les Inhumains. Coulson tente toujours de recoller les morceaux de son organisation chérie, tout en peinant à accepter son amputation de la main. Sa confidente, l'agent Melinda May, n'est pas encore rentrée de ses vacances avec son ex-mari Andrew. L'agent Bobbi Morse se remet des tortures subies aux mains de Grant Ward. Fitz n'a qu'une obsession : découvrir ce qui se cache derrière la disparition de Simmons. Tous sont sur le qui-vive et guettent le prochain coup de Ward et d'Hydra.