Docteur Shaun Murphy (Freddie Highmore), un jeune chirurgien atteint du syndrome d'autiste savant, a travaillé sans relâche pour prouver à ses collègues que ses dons médicaux extraordinaires sauveront des vies. Dans la saison cinq Shaun et Lea se préparent à convoler lorsque des changements importants arrivent à Saint-Bonaventure. Pendant ce temps, le reste de l'équipe doit également gérer leurs propres relations complexes alors qu'ils continuent de faire face à des situations de vie ou de mort.