Dans la saison 5, les choses n'ont jamais été aussi chaotiques qu'après le mariage de Monroe (Silas Weir Mitchell) et Rosalee (Bree Turner). Nick, ayant perdu ses capacités de Grimm, doit faire de gros efforts pour décider ce qu'il veut faire de sa vie, tandis que Juliette (Bitsie Tulloch) continue à faire son travail de deuil par rapport à la « trahison » de Nick. Monroe et Rosalee sont contraints de mettre une croix sur leur lune de miel pour tenter de comprendre ce qui est arrivé à Nick et pour retourner la situation. L'état du capitaine Renard (Sasha Roiz) est critique après avoir été atteint par l'agent Steward. Quant au sergent Wu (Reggie Lee), sa plus grande crainte est en train de devenir réalité après les évènements récents, comme l'apparition d'une femme mystérieuse aux côtés de Nick ou les esquisses aperçues dans un de ses livres. En Europe, Viktor (Alexis Denisof) essaye de tirer profit du mauvais traitement de « l'hexen-bébé » par les Royals, se servant du désespoir et de la fragilité d'Adalind (Claire Coffee) pour en faire une prisonnière. En plus, les Wesen ne semblent pas prêts de s'arrêter à Portland, tandis que des Wesen encore plus dangereux se rapprochent de la région. Il va falloir toute la puissance et l'énergie de l'équipe des Grimm pour que Portland ne parte pas en éclats.