La guerra biologica ha decimato la vita sulla Terra. Los Angeles è una città fantasma spazzata dal vento, dove Robert Neville scarrozza con la sua decappottabile, lungo strade inondate dal sole, in cerca di provviste e assicurandosi di tornare al sicuro quando cala il tramonto e compaiono gli altri "abitanti". Charlton Heston interpreta Neville, impegnato a schivare gli attacchi da parte della Famiglia, composta da sinistre creature generate dalla calamità. Dopo aver incontrato Lisa egli diventa un uomo con una missione nella vita, un altro sopravissuto non infettato difensore di un gruppo di bambini sani, che rappresentano l'ultima speranza per la specie umana.