Era l’estate del 1999 quando quattro ragazzi di una cittadina del Michigan iniziarono la loro ricerca sulla sessualità. A più di 10 anni dal primo film, tutti i personaggi di American Pie fanno ritorno nella cittadina di East Great Falls per una riunione con i compagni delle scuole superiori. Nel tanto atteso weekend scopriranno cosa è cambiato, chi è rimasto sempre lo stesso e che il tempo e la distanza non possono rompere il legame dell’amicizia. Ma soprattutto, sembrano non aver dimenticato quegli ormoni adolescenziali che hanno creato una vera e propria leggenda comica mondiale.