Ambientato nella New York degli anni '50, "Motherless Brooklyn - I segreti di una città" segue Lionel Essrog (Edward Norton), un investigatore privato affetto dalla sindrome di Tourette, mentre indaga sull'omicidio del suo mentore e amico Frank Minna (Bruce Willis). Armato solo di pochi indizi e della sua mentalità ossessiva, Lionel svela lentamente dei segreti gelosamente custoditi che tengono in equilibrio il destino dell’intera città. In un mistero che lo porta dai jazz club grondanti di gin di Harlem ai bassifondi di Brooklyn e, infine, ai salotti dorati dei potenti mediatori di New York, Lionel si scontra con i teppisti, la corruzione e l’uomo più pericoloso della città, per onorare il suo amico e salvare la donna che potrebbe essere la sua stessa salvezza.