L'agente D.S.O. Leon S. Kennedy è in missione per salvare il dottor Antonio Taylor dai rapitori, quando una donna misteriosa ostacola il suo inseguimento. Nel frattempo, l'agente B.S.A.A. Chris Redfield sta indagando su un'epidemia di zombie a San Francisco, dove non è possibile identificare la causa dell'infezione. L'unica cosa che le vittime hanno in comune è che hanno visitato l'isola di Alcatraz di recente. Seguendo quell'indizio, Chris e la sua squadra si dirigono verso l'isola, dove li attende un nuovo orrore.