Peter (Andrew Garfield), un adolescente socialmente emarginato, passa le sue giornate a cercare di sbrogliare la matassa oscura del suo passato e conquista il cuore della compagna di scuola di cui è invaghito, Gwen Stacy (Emma Stone). Una misteriosa valigetta appartenuta a suo padre, che l'ha abbandonato quando era un bambino, conduce Peter all'ex socio del padre, il dottor Connors. La scoperta del segreto di suo padre segnerà definitivamente il suo destino, lo farà diventare l'Uomo Ragno e lo porterà a conforontarsi con l'alter ego malvagio di Connors: Lizard.