ウィリアム･ブリンクリーの人気小説を原作とする「ザ･ラストシップ」。ある伝染病が世界中に広まり、人類が壊滅しかけるところからドラマは始まる。フィフス・シーズンでラストシップは、最大規模の冒険に出発する。最後の任務を完遂するために。世界は、人類を破滅させかけた死のウイルスからようやく回復しつつあるが、依然として地球規模の政治的混乱が残っている。トム･チャンドラーは引退し、かつての船員たちも散り散りになっている。その多くは昇進していた。サーシャ･クーパー、ダニー･グリーン大尉、特殊舟艇隊 海軍准尉のウルフ･テイラー、アジマ･キャンディ軍曹は、パナマで極秘任務にあたっている。しかし、彼らがパナマ大統領を攻撃したという濡れ衣を着せられ、アメリカは厳しい立場に立たされる。ネイサン･ジェームズは、ラテンアメリカからの侵攻と新たな世界大戦を回避するために戦わなければならない。シリーズ最大級の息をもつかせぬ激しいアクション満載のフィフス･シーズンだが、その一方で、長引く戦争の代償と、戦いの真っただ中にいるヒーローたちの犠牲の大きさが浮き彫りになる。