MIKE & MOLLY er en komedie om et arbeiderklassepar fra Chicago som finner kjærligheten på et møte for Anonyme Overspisere. Betjent Mike Biggs en snill politimann som virkelig vil ned i vekt. Mikes partner, betjent Carl McMillan, er en tynn, rappkjeftet smarting som på tross av hans erting oppfordrer Mike på hans vei mot slankhet og romantikk. Mens han snakker på et AO-møte, møter Mike Molly Flynn, en umiddelbart tiltrekkende fjerdeklasselærer med humor rundt sine kurver. For Molly er det ikke lett å fokusere på gode valg mens hun bor sammen med sin sexy eldre søster, Victoria, og deres mor, Joyce, som begge viser sine slanke figurerer samtidig som de tilfredsstiller sine store appetitter like foran henne. Mike møter også fristelser på kafeen hvor han og Carl pleier å spise, hvor de har blitt venner med en senegalesisk kelner, Samuel, som er helt ukjent med slankefenomenet. Mike og Molly fant hverandre på et helt uventet sted.