Helt siden den kommende studenten Mike Wazowski var et lite monster har han drømt om å bli en Skremmer—og han vet bedre enn noen at de beste Skremmerne kommer fra Monsteruniversitetet (MU). Med i det første semesteret på MU, avsporer Mikes planer da han treffer tøffingen James P. Sullivan, “Sulley”, en født Skremmer. Parets helt ville konkurranseånd sørger for at begge blir kastet ut av universitetets Eliteskremmeprogram. Drømmene deres er midlertidig knust, men de innser snart at de må samarbeide, også med en sprø gjeng av mislykkede monstre, hvis de skal klare å lykkes.