Blindspot vender tilbake for en spenningsfylt sesong to idet mysteriet bak Jane Doe (Jaimie Alexander) fortsetter å øke. Etter de sjokkerende hendelsene i sesongfinalen, finner vi ut at Jane ikke er den hun (eller Kurt Wellers FBI-team) trodde hun var. Sesong to fortsetter å nøste opp i konspirasjonen bak den tapte identiteten hennes og hennes tidligere liv hos organisasjonen kjent som Orion, før hun ble med Weller og FBI. Det dukker opp nye personer i den anonyme organisasjonen, med tilføyelsen av Luke Mitchell og Michelle Hurd som medlemmer av teamet som sendte Jane til FBI. I tillegg blir The Good Wifes Archie Panjabi med i den andre sesongen som sjef for en hemmelig avdeling i NSA som også har fulgt med på Jane Does sak på avstand. Siden alt på et eller annet vis er knyttet til Jane og de kryptiske tatoveringene hennes, er sporene som er risset inn i huden og fjernet fra hukommelsen hennes viktigere enn noensinne!