Denne actionkomiserien følger Chuck Bartowski (ZACHARY LEVI), en datanerd som omvandles til en hemmelig agent. Når Chuck ved en tilfeldighet laster ned Intersect, en database full av statshemmeligheter, til sin egen hjerne, blir han plutselig statens viktigste hemmelighet. Den stoiske John Casey (ADAM BALDWIN) fra NSA og superspion Sarah Walker (YVONNE STRAHOVSKI), CIAs beste agent – og Chucks drømmejente – er utpekt til å beskytte ham. Chuck må nå konfrontere fryktinngytende snikmordere og internasjonale terrorister. Verdens skjebne hviler usannsynlig nok i hans hender.