Sam og Dean har brukt livene sine på å kjempe mot alle slags overnaturlige trusler. I løpet av årene, etter titalls blodige opplevelser, har de møtt alt fra demonen som drepte moren deres, til Lucifer og Leviathan. Med hjelp fra sine menneskelige og overnaturlige allierte, har de oppdaget at for enhver trussel de beseirer, dukker det opp en ny. I showets åttende sesong leder deres overnaturlige ekspedisjonsjakt dem inn i en eldgammel maktkamp som involverer Kongen av helvete, legioner av krigsengler og en serie guddommelige forsøk for å forsegle Helvetes porter for godt. Med hjelp av sin beskytter, engelen Castiel, som har blitt kastet ut av himmelen med de andre englene, vil Sam og Deans livslange oppdrag for å fikse den overnaturlige overnaturlige verdenen ta alt de har.