Verdens største muppet-fan Walter, hans bror Gary (Jason Segel) og brorens kjæreste Mary (Amy Adams) er på ferie i Los Angeles. De oppdager at oljemillionæren Tex Richman (Chris Cooper) har en kynisk plan om å rive Muppetenes gamle teater og borre etter olje. For å samle inn det pengebeløpet som kreves for å redde teateret forsøker nå de tre vennene å gjenforene Muppetene, noe som ikke viser seg å være enkelt. Fozzie opptrer nå på et casino i Reno med et band som kaller seg Moopets. Miss Piggy er moteredaktør (plus-size) for Vogue Paris, Animal har sjekket inn på en klinikk i Santa Barbara for å lære å håndtere sinnet sitt, og Gonzo er en anerkjent rørleggermagnat. Regissert av James Bobin (The Flight of the Conchords, Ali G).