21 is geïnspireerd op een waargebeurd verhaal over een groep briljante M.I.T. studenten die Las Vegas miljoenen afhandig maakten. Onder leiding van wiskunde professor en statistiek genie Micky Rosa (Kevin Spacey), kraakt een selecte groep topstudenten de code van blackjack. Door het tellen van kaarten en het doorgeven van signalen, verslaat het team de casino’s keer op keer. Verleid door het grote geld en de Vegas levensstijl zoeken ze de grenzen op en gaan tot het uiterste!