Nadat ze zich jarenlang verscholen hebben voor mensen, hopen de Turtle-broers de harten van mensen in New York te winnen en door middel van heroïsche daden geaccepteerd te worden als normale tieners. Hun nieuwe vriendin April O'Neil helpt hen bij het aanpakken van een mysterieus misdaadsyndicaat, maar ze zitten al snel tot over hun oren in de knoei als een leger van mutanten op hen wordt losgelaten.