Van Troy Duffy, schrijver en regisseur van The Boondock Saints, is de langverwachte sequel van het harde, gestileerde, moderne verhaal van de broers MacManus (Norman Reedus, Sean Patrick Flanery). Ze hielden zich schuil met hun vader, Il Duce (Billy Connolly), in de valleien van Ierland, ver verwijderd van hun vroegere leven als vigilante. Als ze horen dat een geliefde priester is vermoord door duistere krachten binnen de maffia, keren de broers terug naar Boston voor een gewelddadige en bloederige kruistocht om de verantwoordelijken te laten boeten. Met een nieuwe medeplichtige (Clifton Collins Jr., Star Trek) en een sexy FBI-agente (Julie Benz van de tv-serie "Dexter") op hun hielen... de Saints zijn terug!