Comédienne Tina Fey geeft een nieuwe draai aan de moderne klassieker, MEAN GIRLS. Nieuwe student Cady Heron ontmoet de top van de sociale voedselketen: het elitegroepje van populaire meisjes genaamd 'The Plastics' dat wordt aangevoerd door de achterbakse Regina. Nadat Cady een geheime alliantie heeft gesloten met de buitenbeentjes van school om Regina ten val te brengen, moet ze leren dichtbij zichzelf te blijven, terwijl ze door de levensgevaarlijke jungle navigeert die de middelbare school is.