Kara Zor-El werd geboren op de gedoemde planeet Krypton en wist net als haar neef Superman te ontsnappen. Maar het duurde jaren voordat zij op Aarde arriveerde. Kara kwam terecht bij de Danvers, een pleeggezin, groeide op in de schaduw van haar pleegzus Alex, en leerde haar fenomenale krachten verborgen te houden. Wanneer zij 24 jaar oud is, in National City woont en als assistent voor mediamagnaat Cat Grant van Catco Worldwide Media werkt, weet Kara niet meer hoe ze wel op kan vallen. Dat verandert allemaal wanneer ze besluit om haar bovenmenselijke krachten te gaan gebruiken en de held te worden die ze altijd al had moeten zijn. Met de hulp van James Olsen, fotograaf van de Daily Planet, haar bio-engineer zus Alex en het onderzoek van de supergeheime Department of Extra-Normal Operations (DEO), die de Aarde moet beschermen tegen buitenaardse wezens, vliegt Kara door de lucht om haar wereld te beschermen.