Pela primeira vez na história do Homem-Aranha no cinema, a identidade do nosso simpático herói da vizinhança é revelada, causando conflito entre suas responsabilidades de super-herói e sua vida normal, e colocando em risco as pessoas que ele mais ama. Quando ele pede a ajuda do Doutor Estranho para tornar sua identidade secreta novamente, o feitiço do Doutor abre um rasgo no mundo, soltando os mais poderosos vilões que já combateram o Homem-Aranha... em qualquer universo. Agora, Peter precisará superar o maior desafio jamais enfrentado, que mudará para sempre não apenas seu próprio futuro, como o futuro de todo o Multiverso.