Bill Murray, Dan Aykroyd e Harold Ramis pegam mais uma vez o seu kit de prótons para lutar contra as forças do mal em Manhattan! Após uma agitada guerra viscosa que custou milhões à cidade de Nova York, os caça-fantasmas se encontram sem trabalho. Enquanto isso, um antigo tirano prepara sua volta para dominar a Terra, usando seu retrato que está no Museu de Arte de Manhattan e possuindo o bebê de Dana Barrett como lar de sua maligna alma! Com a ajuda do enfeitiçado curador do museu, ele planeja transformar Nova York em um assustador lugar para se viver! Usando seus equipamentos contra pestes paranormais, apenas Os Caça-Fantasmas podem salvar a cidade!