O preguiçoso Dale Denton (Seth Rogen) tem apenas uma razão para visitar seu igualmente preguiçoso negociante Saul Silver (James Franco): comprar erva, especificamente, um tipo novo e raro chamado Pineapple Express. Mas quando Dale se torna a única testemunha de um assassinato cometido por uma policial corrupta (Rosie Perez) e pelo mais perigoso traficante da cidade (Gary Cole), ele entra em pânico e deixa sua erva Pineapple Express na cena do crime. Agora, Dale tem uma nova razão para visitar Saul: descobrir se a erva é tão rara que pode levar até ele.