O ladrão sagaz Nathan Drake (Tom Holland) é recrutado pelo experiente caçador de tesouros Victor “Sully” Sullivan (Mark Wahlberg) para recuperar uma fortuna perdida por Fernão de Magalhães há 500 anos. O que começa como um simples roubo para a dupla se transforma numa corrida ao redor do mundo para alcançar o prêmio antes do implacável Moncada (Antonio Banderas), que acredita que ele e sua família são os herdeiros legítimos. Se Nate e Sully conseguirem decifrar as pistas e resolver um dos mistérios mais antigos do mundo, eles encontrarão US$ 5 bilhões em tesouros e talvez até o irmão de Nate, perdido há anos... Mas só se aprenderem a trabalhar em equipe.