Baserat på Marvel Comics mest okonventionella antihjälte berättar Deadpool ursprungshistorien om legosoldaten Wade Wilson, som efter att ha utsatts för ett oseriöst experiment som lämnat honom med accelererade läkningskrafter antar alter egot Deadpool. Beväpnad med sina nya förmågor och en mörk, vriden humor, jagar Deadpool mannen som nästan förstörde hans liv.