Något hemskt vaknar till liv under industristaden Raccoon City. De miljontals invånarna vet inte att det enorma genforskningslaboratoriumet under deras fötter, känt som The Hive, av misstag har släppt löst ett dödligt virus som nu sprider sig bland de anställda. För att isolera viruset stänger superdatorn som styr allt - The Red Queen - alla utgångar. Ett team av tränade supersoldater, inklusive Alice (Milla Jovovich - The Fifth Element) och Rain (Michelle Rodriguez - The Fast and the Furious, Girlfight), har i uppdrag att leda en kommandostyrka för att isolera viruset innan det påverkar hela mänskligheten. För att göra det måste de ta sig förbi Red Queens dödliga försvar, slåss mot den nu köttätande zombie-personalen, mutanthundar och The Licker, en genetiskt muterad best vars styrka allt blir större för varje offer.