Gatusmarta tjuven Nathan Drake (Tom Holland) rekryteras av den rutinerade skattjägaren Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) för att hitta en förmögenhet som Ferdinand Magellan förlorade för 500 år sedan. Det som börjar som en vanlig stöt för duon blir en jakt över hela världen för att nå skatten innan den hänsynslösa Moncada (Antonio Banderas), som tror att han och hans familj är de rättmätiga arvingarna, får tag på den. Om Nate och Sully kan dechiffrera ledtrådarna och lösa ett av världens äldsta mysterier, kommer de att hitta en skatt, värd över fem miljarder dollar, och kanske till och med Nates sedan länge förlorade bror...men bara om de kan lära sig att arbeta tillsammans.