Leonard Hofstadter ja Sheldon Cooper (Johnny Galecki ja Jim Parsons) ovat loistavia fyysikoita, CalTech-laboratorionsa tähtiä, mutta tavallisen elämän ei-teoreettisissa sosiaalisissa tilanteissa he ovat vähemmän luontevia. Kuvioihin astuu kaunis, käytännönläheinen naapuri, näyttelijä-tarjoilija Penny (Kaley Cuoco), joka aikoo opettaa kaksikolle pari asiaa elämästä. Huolimatta heidän aiemmin usein katkolla olleesta suhteestaan Leonard uskoo silti löytäneensä suuren rakkauden Pennyn kanssa. Jopa Sheldon on löytänyt naiskumppanin ja lupautunut oikeaan suhteeseen neurobiologi Amy Farrah Fowlerin (Mayim Bialik) kanssa. Vapaa-ajallaan Leonard ja Sheldon jatkavat viikoittaisia vierailujaan sarjakuvakauppaan ja pelaavat roolipelejä jatkuvasti laajenevan ystäväverkostonsa kanssa, johon kuuluvat tiedemieskollegat Rajesh Koothrappali (Kunal Nayyar), Howard Wolowitz (Simon Helberg) ja Howardin mikrobiologivaimo Bernadette (Melissa Rauch).