Leonard og Sheldon er utmerkede fysikere som forstår hvordan universet fungerer. Men intellektene deres hjelper dem ikke å samhandle med andre – spesielt ikke kvinner. Ting begynner å endre seg når en livlig skjønnhet kalt Penny flytter inn i naboleiligheten. Sheldon, Leonards romkamerat, liker å spille Klingon Boggle om kveldene med deres sosialt dysfunksjonelle venner og medarbeidere, Wolowitz og Koothrappali. Men Penny byr Leonard på nye muligheter – deriblant kjærligheten.