Doktor Leonard Hofstadter og Sheldon Cooper (Johnny Galecki og Jim Parsons) er briljante fysikere – mesterhjerner fra CalTechs laboratorier, men sosialt handikappet i den uteoretiske virkelige verden. Her inntrer deres vakre, storbyvante nabo, skuespiller/servitør Penny (Kaley Cuoco) som har som mål å lære dem et og annet om livet. Til tross for deres av-og-på-forhold i fortiden mener Leonard han har funnet ekte kjærlighet med Penny. Selv Sheldon er blitt komfortabel med en kvinnelig ledsager og inngått en signert «Forholdskontrakt» med nevrobiolog Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik). På fritiden fortsetter Leonard og Sheldon sine ukentlige besøk til tegneseriebutikken og deltar i fantasy-rollespill med deres ekspanderende univers av venner, inkludert vitenskapskollegene Rajesh Koothrappali (Kunal Nayyar), Howard Wolowitz (Simon Helberg) og Howards mikrobiolog-kone Bernadette (Melissa Rauch).