Sam en Dean zijn altijd onderweg en strijden tegen elke bovennatuurlijke dreiging. Tijdens talloze bloederige avonturen hebben ze oog in oog gestaan met allerlei soorten kwaad: van de demon met de gele ogen die hun moeder heeft vermoord tot de duivel en het zeemonster. Met de hulp van zowel menselijke als bovennatuurlijk bondgenoten hebben ze ontdekt dat elke dreiging die ze overwinnen een nieuwe deur opent voor het kwaad. In het achtste seizoen komen ze tijdens hun bovennatuurlijke expeditie terecht in de eeuwenoude machtsstrijd tussen de koning van de hel en legioenen strijdende engelen. Ze komen voor een reeks zware proeven te staan waarbij ze zichzelf moeten bewijzen voordat zij de poorten van de hel voor eeuwig af kunnen sluiten. Samen met hun beschermer, de engel Castiel, die samen met de andere engelen uit de hemel is verbannen, zijn Sam en Dean op een levenslange missie waarbij ze alles op alles moeten zetten om de orde in de bovennatuurlijke wereld te herstellen.