SUPERNATURAL neemt de kijker mee op een angstaanjagende reis door de wereld van het onverklaarbare. Een mysterieuze, demonische, bovennatuurlijke kracht doodde de moeder van de broers Sam en Dean Winchester, waarna hun vader hen opvoedde als soldaten. Hij leerde hen het paranormale kwaad kennen dat leeft in de donkere hoekjes en op de verlaten weggetjes van Amerika... en hij leerde hen hoe ze het konden doden. Nu hun vader er niet meer is, staat Sam en Dean een allesomvattende demonenoorlog te wachten. Terwijl ze de aanzwellende golf van demonische activiteiten proberen tegen te houden, reizen ze als strijders tegen het bovennatuurlijke verder door het land - en bestrijden ondertussen hun eigen demonen.